Las primeras noticias sobre la existencia de la calle Amargura se remontan al siglo XVI. En ese entonces Amargura era un camino vecinal irregular que partía de la Plaza de San Francisco y llegaba hasta la Ermita de Nuestra Señora del Buen Viaje, que era el templo al que acudían los marinos en busca de ventura antes de hacerse a la mar.

Por varios nombres fue conocida la calle Amargura: el primero de ellos fue el de calle del Humilladero, porque allí se encontraba la Ermita del Humilladero, donde finalizaba la procesión del Vía Crucis. Debido a que durante dicha procesión la calle se cubría de Cruces también se le conoció como calle de las Cruces o de la Cruz Verde – por la que aún se conserva en la intersección de Mercaderes – y del Calvario o de las Cruces del Calvario. También se le conoció durante un tiempo con el nombre de Calle de San Agustín por el convento de igual nombre ubicado en la esquina de la calle Cuba, que luego sería la Iglesia de San Francisco.

Calle Amargura

Sin embargo el nombre que, finalmente, se impondría sería el de Amargura, también de significado religioso, pues alude al Vía Crucis de la ciudad de Jerusalén el cual se conocía como, de la Amargura.

Como casi todas las calles del centro histórico de La Habana, las esquinas de la calle Amargura fueron conocidas por el pueblo por diferentes nombres: la de Oficios se conoció como de Menéndez, por ser un caballero de este apellido quien edificara la casa en la que luego residirían los Condes de Mopox y Jaruco y el Márques de San Felipe; la intersección con la calle Cuba con de las Saavedras por unas damas que tenían un famoso negocio familiar de elaboración y venta de chocolate; la esquina de San Ignacio y calle Amargura sería conocida como del Volcán por otro negocio, este regentado por el caballero Cristóbal Pérez Volcán.

Otras esquinas recibieron sus nombres populares por algunos establecimientos comerciales que se hicieron famosos en distintas épocas: la de Habana y Amargura se conoció por de la Maroma por un pequeño teatro de ese nombre que existió en el lugar; la de Compostela se conocería como del Mallorquín por una botica llamada así que existió en esa intersección.

En 1921, ya en plena República cubana, el Ayuntamiento de La Habana decidió cambiarle el nombre a la calle Amargura por el de Marta Abreu, ilustre patriota cubana quien socorriera con sus caudales a los patriotas de la Guerra del 95. Sin embargo, como sucedió con casi todos los cambios de este tipo el hecho tuvo poco significado práctico y el pueblo siguió conociendo la calle como Amargura, hasta que 1936 en que la calle recuperó su nombre original a iniciativa del Historiador de La Habana, Emilio Roig de Leuchsenring.

En la calle Amargura residieron a lo largo de la historia relevantes personalidades de la historia de Cuba: En ella vivieron Francisco de Arango y Parreño, Domingo del Monte, Cirilo Villaverde, Carlos J. Finlay y Rubén Martínez Villena, entre otros.

Desde Amargura No. 21 entre San Ignacio y Cuba se realizó la primera llamada telefónica en lengua española de la historia. La misma sucedió en la residencia del teniente coronel Juan Musset, vicepresidente del Cuerpo de Bomberos de La Habana, quien desde el cuartel en San Ignacio entre Luz y Acosta escuchara a su hija tocar el piano en su casa.

Durante la República se construyeron en Amargura algunos edificios notables como el Banco H. Upmann, la Sociedad Mercantil Loriente y Hermanos (donde hoy funciona el Hotel Raquel) y el notable Edificio Barraqué; además de numerosos comercios y talleres artesanales.

Todos estos negocios serían nacionalizados después de 1959 y una gran parte de los mismos se convertirían en casas de familia.